Wade Wilson teria desenvolvido um câncer e estava à beira da morte, por isso terminou seu romence com vanessa e até desistiu da quimioterapia, mas renovou suas esperanças no departamento H, numa organização de desenvolvimento de armas do governo canadense. Em um programa chamado Arma X, tornou-se cobaia num desenvolvimento super humano com administração da parceria dos governos americano e canadense. O câncer foi curado graças ao uso de células derivadas do Wolverine, compradas no mercado negro, o que fez adquirir um poder de cura surpreendente e também o deixou com comportamento instável. Além disso, obteve cicatrizes terríveis no rosto e por isso usa máscara o tempo todo.
Wade era ativo numa unidade secreta ao lado de Sluggo e os Cyborgs Kane e Slayback. Durante uma missão, ele matou seu companheiro de equipe Slayback. Como resultado disso, foi rejeitado pelo Programa Arma X e enviado para o hospício, supostamente uma instalação do governo, onde agentes sobre-humanos que falharam seriam tratados. No entanto, desconhecido para o governo canadense, os pacientes do hospício eram servidos como sujeitos experimentais para Doctor Killebrew e seu assistente sádico Ajax. Killebrew submeteu Wade a várias experiências torturantes para sua própria satisfação demente. No devido tempo, Wade formou uma relação semi-romântico com a entidade cósmica Morte, que o considerava como uma alma gêmea. Força emocional durante seus ensaios ganhou o respeito de seus companheiros no hospício. Então Ajax, irritado com provocações de Wade, realizou lobotomia em um dos amigos de Wilson. Com a morte de alerta, Wade matou seu amigo para acabar com seu sofrimento. Entretanto, de acordo com as regras de Killebrew qualquer paciente que matou outro estava a ser executado; Ajax posteriormente arrancaria o coração de Wade e o deixaria para morrer, mas a sede de Wade por vingança era tão forte que jumpstarted seu fator de cura, regenerou seu coração, apesar de não curar o corpo cheio de cicatrizes. Então Wade atacou e matou Ajax, logo depois escapou do hospício com seus companheiros pacientes e passou a usar o nome Deadpool.
Anos após ter fugido do hospício, Deadpool volta ao governo canadense e é tratado pelo médico Dr. Walter Langkowski da equipe do Canadá alpha Flight. Mas logo desiste do trabalho do governo.
Foi contratado por Mago, conhecido como o gênio do crime, depois uniu-se a vilões numa equipe para recrutar o quarteto terrível. Só que o plano não deu certo e ele decidiu voltar a trabalhar para o rei do crime que não o aceitou de volta. Com isso, passou a frequentar uma pensão para mercenários chamada HellHouse, onde sua classe recebia contratos e foi lá que ele se estranhou com T-Ray, um mago e assassino.
Depois conseguiu trabalho com um vendedor de armas conhecido como Tolliver, que na verdade era o viajante temporal Gênese, trabalho esse que o reuniu a Mímica. Sem o conhecimento de Deadpool, Tolliver enviou Mímica para personificar a mutante mercenária conhecida como Dominó e espiar os movimentos dos Novos Mutantes. Então Deadpool contrata Fuinha para lhe ajudar com seu armamento e logo se tornam bons amigos.
Um tempo depois trabalhando para Tolliver, Deadpool teve mais uma missão, matar Cable, um soldado mutante do futuro que era na verdade pai adotivo de Gênese. Mas desta vez Deadpool foi derrotado por Cable e os Novos Mutantes. Pouco depois, Slayback ressurgiu com um corpo reconstituído ciberneticamente e clamando por vingança. Na batalha que se seguiu, Mímica foi gravemente ferida e Deadpool teve que sacrificar parte de seu fator de cura para salvar a vida dela.
Logo depois, Deadpool ajuda Siryn num confronto contra Black Tom Cassidy. Ele se sente fortemente atraído por Siryn. Inseguro sobre sua capacidade, Deadpool procura por Mímica e descobre que ela está namorando Kane. Num combate ele derrota Kane e Wolverine, que havia ido verificar o status do ciborgue a pedido de um amigo mútuo. Mais tarde acaba sequestrado por cientistas à procura de uma cura para o Vírus Legado e é resgatado por Wolverine e Maverick.
